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糖原磷酸化酶 型同功酶在急性心肌梗死早期诊断中的应用 1

来源:医学杂志 2006-08-09 00:22:54 

  摘要 糖原磷酸化酶BB型同功酶(GPBB)是心肌细胞中特异的含量较高的一种酶,在心肌缺血损伤早期(2~3小时)即可释放入血,检测方便,极有希望应用于AMI早期诊断本文就GPBB的生化特性、生理病理及检测方法、诊断价值作一综述。

  关键词:糖原磷酸化酶BB型同功酶 急性心肌梗死 早期诊断 心肌缺血

  对急性心肌梗死(AMI)早期诊断的统计结果表明[1,2],约1/4的AMI患者发病时,不具备典型症状和体征;尽管心电图检查简单、快速、可靠且重复性好,但仍有约50%的AMI患者心电图无典型变化,使AMI的并发症发生高病死率。血清酶学检查方便、安全、快速且费用低,成为近年来AMI早期诊断研究的主要方向。

  动态法测定血清酶活性的变化用于AMI始于50年代,1962年WHO推荐心肌肌酸激酶同功酶(CK-MB)为AMI的早期诊断指标,并称为“金标准”。现代单克隆抗体技术的发展使CK-MB可直接用于床旁检测[3],但由于其诊断特异性差、早期诊断阳性率不高、诊断窗口短等不足,在实际应用中受到限制。目前已知的多种血清酶学指标如天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、CKMM3/MM1及非酶学指标肌红蛋白、肌钙蛋白T(cTnT)、肌钙蛋白I(cTnI)、心肌轻链(cMLC)等的不足之处与CK-MB类似。

  国外一些学者近年发现,在不稳定型心绞痛卧位型患者和心电图呈一过性ST-T改变的患者中,只有GPBB升高到诊断参考值之上[4],提示GPBB是AMI早期诊断的极其敏感的生化指标。在体内,除了脑组织,GPBB仅存在于心脏,因此,GPBB对心肌缺氧的敏感性和特异性明显优于上述生化指标。

  1 GPBB的生化性质及缺血时早期释放机制

  糖原磷酸化酶GP(EC2.4.1.1)作为糖原分解反应的关键酶,催化糖原分解的第一步反应,使糖原转化为G-1-P,为肌肉收缩提供能量来源[5]。GP在哺乳动物体内存在三种同功酶:GPBB(心肌、脑型),GPMM(肌型)和GPLL(肝型),三者的功能与免疫学特性各不相同。BB型只大量存在于心肌细胞及脑细胞中,心肌中虽同时存在BB型和MM型,但是MM型含量极低[6]。BB型分子量约为188kD,比MM、LL型大,在正常生理条件下以相同亚基组成的二聚体形式存在[6]。cDNA克隆结果表明GP三种同功酶分别由三个不同基因编码[7],一级结构比较发现GPBB与GPMM、GPLL的同源性分别为83%和80%,但在C末端BB型比MM、LL型分别多出21个和16个氨基酸残基[8]。这就说明GPBB具有高度的心肌特异性结构。缺血早期GPBB释放入血与GPBB在心肌能量代谢中起主要作用有关。结扎动物冠状动脉十分钟后,即可在血中测到GPBB,此时还未发现心肌组织坏死[9],说明GPBB释放与心肌缺血密切相关。正常生理条件下,GPBB在心肌细胞内以GPBB-糖原复合物的形式与肌浆网紧密结合。心肌细胞缺血、缺氧影响线粒体内呼吸链酶系活性,氧化磷酸化过程受阻,使ATP生成减少,ADP与无机磷酸盐增加,但是心肌活动继续消耗ATP,因而高能磷酸化合物储备急剧减少,糖原开始分解。急性缺血期糖原分解,使与之结合的GPBB由结合型变为游离型,可溶性的GPb(脱磷酸化型)扩散进入细胞浆,进而由于细胞膜渗透性增加而进入外周血。另一方面,心肌缺血时心肌cMP水平升高,导致糖原磷酸化酶激酶催化GPb型转化为GPa型(磷酸化型),从而使交感神经兴奋,糖原分解加速。实验证实AMI患者外周血中GPBB吸有b型[9],因此可以推知为b型活性催化缺血心肌区域糖原分解,伴发糖原减少产生的cAMP或Ca2+及代谢中间产物亦增加了该酶活性,使外周血中GPBB酶活性增高。

  由于GPBB释放入血的机制不同于其他系列生化指标,因而可比其他系列化标记物成分更早期快速释放入血,并于心肌缺血后4小时内明显超过正常上限值(URL)。

  2 GPBB在缺血性心脏病早期诊断中的应用价值评价2.1 急性心肌梗死

  近年来各国致力于控制医疗费用的支出,主张减少测试频率,降低诊断费用以及提高早期诊断的准确性,由此提出了AMI早期诊断方案在发病不同时间分别应用不同的生化指标。最近Keffer[10]提出检测方案中只有cTnT和CK-MB(质量),主张8小时前测CK-MB,8小时后测cTnT,方案没有强调系列测定找峰值,一般最多测三次。cTnT的测定需要价格昂贵的测试系统,目前我国尚不普及。此外,方案中早期诊断多应用CK-MB,但CK-MB不是心肌细胞特的酶,在正常骨骼肌中也存在,当骨骼肌损伤时,血清CK-MB水平显著高于正常上限值[11]。其次,CK-KB在AMI发作后4小时内浓度不升高,而在48~72小时后又咽到正常[9],往往需要多次重复测定,不利于AMI的早期诊断及病程观察。

  近年GPBB IEMA[12](onestep sandwish immunoenzymometric assay)的建立使GPBB的测定法十分敏感,测定范围为0.5~200μg/L,最低为0.3μg/L(蛋白量/EDTA化血浆),URL为7μg/L[13]。MM型、LL型与BB型交叉反应均小于1%,此外,测定结果不受年龄、性别、种族的影响[13]。

  Mair等[13]通过大量病例,比较了GPBB与目前临床应用的生化指标发现,AMI患者胸痛发作后4小时内,GPBB升高占70%,肌红蛋白为43%,cTcT为33%,CK-MB为56%。在心肌梗死发作后2~3小时内,GPBB的敏感性最强,出现最早,增幅最高;无论心电图有无病理性Q波,GPBB均升高。通过比较URL发现,AMI发作后cTnT升高相对显著,但出现峰值较晚,GPBB与CK-MB肌红蛋白相似。因此可以认为GPBB是AMI早期诊断的最理想的指标之一。

  2.2其他缺血性心脏病的诊断应用 对于BraunualdⅢ级不稳定型心绞痛伴发一过性ST-T改变患者,惟有GPBB早期升高且超过正常参考值上限[13]。从心绞痛到不稳定型心绞痛直至AMI是一个连续的病理过程,不稳定型心绞痛和无Q波AMI之间往往缺乏明确的界限,目前的生化指标中只有GPBB具有较好的鉴别诊断价值,因而GPBB可以用于监测不稳定型心绞痛患者,及时发现病情变化,随时给予处理。

  由于实施冠状动脉搭桥术(CABG)难免损伤心肌,有关的心肌蛋白标记物(CK-MB、cTnT、cMLC等)的绝对值大大提高,降低了有关心肌标记物指标的灵敏度。而GPBB是监测供血状况及其代谢状况的灵敏指标[14],因而是CABG术后AMI监测是最佳指标。比较手术野周围心肌梗死患者和非手术心肌梗死患者的GPBB变化时相可以发现,

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