摘要 人血管紧张素原（angiotensinogen, aGT）是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白。人AGT基因全长13kb，含5个外显子和4个内含子，位于染色体1q42～43区。AGT的主要功能是作为肾素的底物在调节血压上发挥重要作用。转基因小鼠的构建和应用使AGT在调节血压中的作用得到更深入的认识。AGT的合成不仅受激素的调节，更主要的是受基因转录水平的调控。已发现几种顺式作用因子和反式调节元件影响AGT基因的转录。迄今已经在AGT基因内含子、外显子和调控序列发现了多种基因变异。
关键词：血管紧张素原；结构与功能；转基因动物；基因变异；高血压病
高血压是一种严重危害人类健康的疾病。大量的研究和调查表明，高血压的发病具有遗传因素和环境因素。研究发现30％血压的变化与遗传因素有关。近10年来，从分子遗传学角度研究人类高血压病已取得很大进展。原发性高血压系多基因遗传性疾病，随着分子生物学技术的进步和发展，探索和确定原发性高血压的关键或特定基因已为人们所关注。
肾素—血管紧张素系统（RAS）的基因是迄今止研究最广泛的高血压相关基因。该系统在血压的调控和高血压的发病中具有重要作用。因此人们对该系统基因的研究尤为重视。
本文将对血管紧张素原（AGT）基因的结构、AGT蛋白的特性、功能、组织分布、调节、基因变异及其在高血压病中的作用作一综述。
1 AGT基因结构
AGT基因结构目前已经搞清楚，人AGT基因定位于1号染色体长臂42～43区（1q42～43区）。人类AGT cDNA由1455个核苷酸组成，编码含有485个氨基酸的蛋白质。AGT基因由5个外显子和4个内含子构成，全长13kb。AGT基因先表达出前体。成熟AGT由452个氨基酸残基构成，N端10个氨基酸相当于血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），余下部分为切去AngⅠ的AGT部分。AGT基因编码区3'端后为带有二种poly a信号的非翻译序列，提示存在2种mRNA，其长度相差200个单核苷酸。
2 AGT的特性
人AGT是球状糖蛋白，随糖基化程度的不同分子量在55～65kDa之间。AGT是肾素作用的底物。在血循环，它被肾素水解生成无活性的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ，10肽），后者在肺等器官内皮细胞血管紧张素转化酶（angiotensinⅠ—converting enzyme, ACE）作用下，从AngⅠ C端切除两个氨基酸生成具有血管收缩活性的8肽，即血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。血管紧张素Ⅱ除具有刺激血管收缩引起血压升高的作用外，还具有促进醛固酮分泌，引起Na+贮留活性。由于ACE催化的反应不是限速反应，因此，作为RAS酶系中第一步限速反应底物的AGT，在AngⅠ及AngⅡ的生成以及血压调节及高血压的形成上具有十分重要的作用。
3 AGT的合成、分布及功能
AGT主要在肝脏合成，血浆AGT主要来自肝脏。此外，脑、大动脉、肾脏、肾上腺及脂肪组织也能合成AGT。最近发现，RAS除通过内分泌系统实现其功能外，血管紧张素的产生也在局部自分泌/旁分泌水平的发挥调节作用。
AGT作为肾素的底物在调节血压上具有重要作用。在一组547例较大样本的研究中，高血压患者和其后代血浆AGT水平较血压正常者明显升高。Watt等发现，血浆AGT水平在高血压患者后代高于血压正常者的后代。2例肝细胞肿瘤患者肝脏产生大量AGT mRNA，同时其血压亦明显升高。由此可见，血浆AGT浓度增加可使血压升高。
AGT在调节血压中的作用，还通过构建产生AGT转基因动物得到证实。Kimura等构建了大鼠全AGT基因序列的转基因小鼠，小鼠肝脏及脑AGT过度表达，可引起高血压。Fukamizu等构建了肾素-血管紧张素嵌合系统的转基因小鼠，发现仅同时携带两种基因的转基因小鼠可引起高血压，且对captopril敏感。此外，Padrazzini等反义AGT基因的构建及实验亦间接支持血浆AGT的浓度与调节AngⅡ的生成及血压有关。
AGT的其它作用还有作为急性炎症的反应蛋白，在局部拮抗炎症反应引起的血管扩张，因而可能有助于维持血压。
4 AGT的调节
4.1 激素调节 很多激素，如糖皮质激素（特别是地塞米松）、雌激素、AngⅡ和甲状腺素均能刺激AGT的合成和释放。这些激素能使大鼠肝脏和肝外组织（如胰腺细胞和脂肪细胞）AGT mRNA合成增加。
4.2 转录的调节 对AGT合成的调节，主要为转录水平的调节[1]。最近对小鼠的研究表明，小鼠AGT基因近端启动子序列（-96～+22）是成纤维细胞分化成脂肪细胞时AGT基因表达必需的序列[2]。一种肝脏特异因子（AGF2）可与AGT基因近端启动子元件（-96～+52）特异结合，另一个非特异的核因子（AGF3）可与AGT基因启动子核心元件（-6～+22）结合。且这两种因子具有协同作用[2]。在人HepG2细胞中一种广泛表达的核因子（AGT基因启动子核心序列结合蛋白，AGCF1）可与AGT基因5'端启动子元件-25～-1之间的序列（又称为AGCE1）结合[3]，该元件位于TATA盒和转录起始位点之间。AGCE1在激活AGT转录，特别是通过下游核心元件激活AGT转录上起主要的调节作用。几种核因子可以结合在ACCE1的5'或3'部位，AGCE1可能在AGT转录启动的总速度以及决定AGT基因的表达类型上发挥重要调节作用。AGT基因的这些调控序列对AGT的合成十分重要。目前已发现了在AGT基因这一序列几个变异体，如20A→C，-18C→T和-6G→A等，然而仅AGCE1-6G→A的突变对AGT的合成有影响[3,4]。
5 AGT基因变异与原发性高血压
5.1 gT微卫星序列 人AGT基因3'端下游存在一段GT微卫星序列，长约113～133bp，在欧洲白种人中，已鉴定出112种长度多态类型，不同类型在人群中的分布频率为0.005至0.17之间不等，异质性高达75％。由于这段序列多态类型多，在人群中的异质性高，故可作为识别特定个体AGT基因型的可靠标记，以观察不同的AGT基因型与血压表型的关系。在对美国盐湖城和法国巴黎的379对高血压患者同胎对（sibling pairs）的分析中，发现AGT基因3'-端(GT)n等位基因与高血压存在连锁关系。在患重度高血压同胎对（舒张压大于100mmHg或正在接受2到3种抗高血压药物治疗者）中共有同一AGT(GT)n等位基因比率高出对照群体17％。此外研究还发现，年龄在60岁以下高血压患者中至少3％～6％与该基因座的突变有关。在上述同样的人群中，未发现RAS的其它基因如肾素基因
