镰刀菌毒素DON、NIV的细胞毒性和致突变、致畸、致癌研究进展

　　摘要　脱氧雪腐镰刀菌烯醇（ dON）、雪腐镰刀菌烯醇（ nIV）均属于单端孢霉烯族毒素，是赤霉病麦中最常检出的毒素，常常单独或联合污染粮谷类。它们主要由某些镰刀菌产生，可对人类和不同种属的动物产生广泛的毒性效应。本文综述了 dON、 nIV近年毒理学方面的研究进展。

　　脱氧雪腐镰刀菌烯醇（ deoxynivalenol， dON）又名致呕毒素（ vomitoxin orVomiting toxin， vT），与雪腐镰刀菌烯醇（ nivalenol， nIV）均属于单端孢霉烯族毒素，主要由某些镰刀菌产生。 dON、 nIV污染粮谷类的现象非常普遍，世界各地均有报道。 dON、 nIV可单独或与其它镰刀菌毒素或黄曲霉毒素共同污染粮谷类，在体内可能相互作用，逐渐得到了人们的重视。 dON、 nIV不仅污染粮谷类，也可污染粮食制品，人和牲畜在误食被毒素污染的粮谷类后可产生广泛的毒性效应。它们不仅可以引起动物呕吐、拒食、体重减轻，免疫系统和造血系统受到损害，还具有很强的皮肤毒性和细胞毒性。近年研究还表明， dON、 nIV可能与人类食管癌、 igA肾病、大骨节病有关，对人畜健康构成威胁。本文介绍了近些年 dON、 nIV在细胞毒性和致突变、致畸、致癌方面的研究进展。

　　1细胞毒性

　　dON具有很强的细胞毒性，对原核细胞、真核细胞、植物细胞、肿瘤细胞等均具有明显的毒作用。它对生长较快的细胞如：胃肠道粘膜细胞、淋巴细胞、胸腺细胞、脾细胞、骨髓造血细胞等均有损伤作用，并可抑制蛋白质的合成。 cossette（1）研究发现， dON对谷物种子细胞具有毒性作用，主要损伤植物细胞壁，促进其释放钾、钠等离子。 rizzo等（2）研究发现， dON对大鼠红细胞具有溶血作用，此作用有一个阈值，低于此阈值红细胞不会发生溶血反应。 dON对原核细胞的毒性作用可能通过三种不同的方式：（1）通过渗透磷脂双层，作用于亚细胞水平。（2）通过与细胞膜相互作用。（3）通过自由基介导的脂质过氧化作用。 dON可能以一种或一种以上的方式同时发挥。 dON还可作用于骨髓造血干细胞产生细胞毒性，作用于 t、 b、 igA＋细胞而产生免疫毒性作用，抑制或增加程序细胞的死亡。

　　nIV的细胞毒性可能是毒素抑制核糖体肽基转移酶的活性中心，阻碍核糖体的循环，并抑制起始和终止反应。 nIV对培养的软骨细胞具有明显的损伤作用，特别是对培养早期的软骨细胞有致命的损伤，使软骨中的 dNA、基质中葡萄糖醛酸和碱性磷酸酶含量下降：此外，它还对软骨细胞膜系统如细胞膜、核膜、所有的细胞器膜有损伤作用，损伤程度随浓度升高而增加（3，4）。流行病学资料表明，大骨节病区粮食中检测到多种镰刀菌毒素如： dON、 nIV、 zEN、3－ aDON等，其污染率与大骨节病的发病有相关关系（5，6）。

　　2致突变、致畸、致癌作用

　　国内外对 dON、 nIV的致突变、致畸、致癌作用的研究结果不相一致，多数研究均表明它们具有致畸、胚胎毒性，可能是一种潜在的致癌物质。

　　dON、 nIV均具有胚胎毒性作用， tto（7）等报道高剂量的 nIV（30mg／ kg体重喂饲或10mg／ kg体重灌胃）可使孕鼠体重降低，幼仔出生率下降，晚期吸收胎数增加，胎仔和胎盘重量下降，骨化度降低。中等剂量的 nIV（6mg／ kg或12mg／ kg体重喂饲）也可引起胎仔和胎盘重量减轻。

　　王加生等（8）用含 dON粗毒素0、125、250、500、1000mg／ kg体重与孕期第7－16d连续灌胃给 wistar妊娠大鼠，结果表明：1000mg／ kg体重的 dON具有明显的胚胎毒作用，250mg／ kg体重的 dON具有胚胎毒作用和致畸作用。 vesely等（9）研究了 dON对—602—于三日龄鸡胚的毒作用，经8d孵化后发现 dON的毒性作用剂量范围很窄，为1～3mg／ kg体重，实验组鸡胚有头部畸形、身体发育畸形、畸形率明显高于对照组。

　　王加生等用赤霉病麦粗毒素纯化物和病麦提取物中的 dON纯品做 ames实验发现，加与不加 s－9混合液对于鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型均具有致突变作用，并有剂量－反应关系。而 nIV可通过延长 g2期而影响细胞周期，并使姐妹染色单体交换频率增加，它在极低的浓度下就可引起 v79细胞染色体畸变：如染色单体断裂、染色体断裂、双着丝点，表明 nIV具有较强的致突变和遗传毒性作用（10）。

　　dON、 nIV的诱癌实验尚未成功，国内外也无其致癌作用的明确报道，因此其致癌作用尚无定论。流行病学研究发现，在食管癌高发区（如河南林县、南非 transki地区）的玉米和小麦中均检测到 dON、 nIV，其检出率是低发区的10倍， dON、 nIV的含量与食管癌的发生呈正相关（11，12）。夏求洁等（13）以河南林县玉米中的 nIV配合 tPA多次作用于小鼠皮肤，第11－39周内可诱发小鼠皮肤上皮乳头状瘤及各种增生性病变。第57－64周出现上皮性癌，而溶剂对照组仅1例（5％）出现与局灶性增生，空白和溶剂对照组均无乳头状瘤或癌发生，而 nIV的致癌作用却未能在喂养实验中得到证实。

　　有动物实验表明，长期小剂量喂饲含 dON毒素污染的饲料，可诱发不同器官的肿瘤。 iserson（14）等进行的 dON的慢性毒性实验发现，实验组动物发生肝癌。 lamber-LA等（15）用大鼠进行了 dON两阶段皮肤诱癌、促癌实验，结果表明 dON不是一种致癌剂或诱癌剂，但皮肤组织学检查发现 dON诱发弥漫性磷状上皮增生。

　　以上事实表明 dON、 nIV可能是一种弱的致癌物质，有待于进一步研究，应当引起人们足够的重视。

　　3结语

　　镰刀菌毒素 dON、 nIV污染粮谷类的现象非常普遍，但是由于人们每日摄入量极低，未能够引起人们足够的重视。目前，对于 dON、 nIV的研究仍停留在实验动物研究阶段，今后的研究方向应包括以下几个方面：

　　（1）霉菌毒素污染粮谷类常不是单一的，其产生的毒素也不是单独存在的， dON、 nIV、 zEN、 aFB1等毒素常联合污染粮谷类，今后应当研究各种霉菌毒素共同污染的相互作用。

　　（2）进一步研究 dON、 nIV的致突变、致畸、致癌作用及其机制。

　　（3）进行更广泛的流行病学调查，阐明 dON、 nIV污染与人类疾病（如食管癌、大骨节病、 igA肾病）的关系，保障人类健康。

　　（4）研究 dON、 nIV同其它致癌剂、诱癌剂、膳食因素之间的关系及其相互作用。

　　参考文献略