皮肤对免疫系统的调控作用

　　
　　图1：正常皮肤和炎症皮肤条件下角质细胞、朗格汉斯细胞和T细胞间的相互作用。

　　一个长期困扰科学家的现象—紫外光能抑制皮肤的免疫反应—终于得到了科学解释。光和一些其他刺激通过促进皮肤细胞RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）的表达，促使调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）增殖。皮肤总是暴露于环境刺激之下，这很可能会引起机体内免疫系统的失衡。例如，当皮肤暴露在紫外光之下，免疫系统会受到抑制：紫外光可以部分治疗银屑病（psoriasis）–一种自身免疫性疾病。

    现在，Loser为我们找到了一条线索用以解释为何一些环境刺激，如紫外光引起的某些皮肤炎症，会抑制局部和全身的免疫反应〔1〕。他们勾勒出了一幅细胞和分子动态图，揭示表皮炎症激活皮肤角质细胞（keratinocyte），引起调节性T细胞（Tregs）的选择性增殖（preferential expansion）；调节性T细胞是可以抑制皮肤和其他组织中生理、病理免疫反应的一类细胞。

    Tregs，精确地说自然产生的是CD25+CD4+ Tregs（见备注1），能特异性表达转录因子Foxp3，维持免疫系统的自身耐受（self tolerance），并抑制紊乱或过多的免疫反应，如自身免疫疾病和过敏（Allergy）等〔2〕。白介素-2（Interleukin-2；IL-2）是自然Tregs（natural Tregs）在外周免疫系统（peripheral immune system）中存活不可或缺的细胞因子；CD25（IL-2受体的α链）同样也是不可或缺的，它参与构成高亲和性的IL-2受体〔3〕。确实的，在人类和啮齿类动物中，Foxp3、IL-2或CD25的遗传变异都会引起炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、过敏、自身免疫疾病（如Ⅰ型糖尿病）等〔2〕。同种抗原特异性（alloantigen-specific）自然Tregs的克隆增殖在器官移植中可以有助于免疫耐受；相反地，自然Tregs的数量减少或者活性的降低都会激发机体对肿瘤或微生物抗原的免疫反应〔4.5〕。

    现在的核心问题是，自然Tregs是如何被激活并增殖的。解决好这个疑问将有助于颐抢斫釺regs在免疫耐受和免疫系统平衡中的地位，也为开发它在临床上的有效应用提供依据。有证据表明，活化的成熟树突细胞会激发抗原特异性自然Tregs的克隆性增殖；这似乎是通过上调树突细胞中协同刺激分子（costimulatory molecule）如CD80、CD86等的表达来实现的，尤其是在IL-2存在的条件下〔6〕。其他分子也参与这个过程，包括RANK。RANK是一个肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在骨重建、怀孕期乳腺形成、淋巴结形成、T细胞－树突细胞间相互作用、树突细胞的存活中都有其重要作用〔7.8〕。

    一般地，T细胞在受到刺激后高度表达RANKL配体和CD40L。这些T细胞通过RANK/RANKL和CD40/CD40L相互作用激活树突细胞，增强它的存活〔7.8〕。从这里可以看出，局部的、不同细胞间细胞因子和细胞表面分子的相互作用，有助于决定Tregs的活化和增殖程度，保证机体对入侵微生物或外来物质实施有效、最佳的免疫反应，不伤及其他组织。

    Loser等的研究结果表明皮肤角质细胞在正常生理状态下是低水平表达RANKL，而在受到紫外光照射或病毒感染时会提高表达水平〔1〕。这就暗示着RANKL在皮肤中的重要地位。确实地，作者发现当单独对表皮角质细胞进行转基因使其过量表达RANKL，皮肤中的Tregs数量会增加。另外，正常的小鼠在接受紫外光照射之后也会在引流淋巴结（draining lymph node）中提高Tregs的数量〔1〕。同样，在采用RANK-Fc融合蛋白阻断RANKL，或者去除朗格汉斯细胞（Langerhans cell；一类存在于表皮/epidermis的树突细胞亚群），Tregs的数量会显著下降。值得注意的是，当小鼠中树突细胞和朗格汉斯细胞过量表达RANKL时，CD86和CD205(DEC205；树突细胞特异性表达分子)的表达量也会提高；不管在体内还是体外，这些细胞都具有激发Tregs增殖的能力。而且，体内、外实验都表明树突细胞可以诱导原始T细胞向类自然Treg细胞（natural Treg-like cell）转化。

    将这些结果综合起来，可以发现这样一个简单模型：角质细胞在应对皮肤炎症时表达RANKL，可能借此活化了朗格汉斯细胞，因为该细胞与角质细胞通过RANK/RANKL相互作用；这些活化的朗格汉斯细胞有针对性地激发引流淋巴结中自然Tregs的增殖。这些过程发生后，增殖的Tregs开始抑制皮肤及其他组织中的免疫反应（图1）。

    a)正常皮肤中，角质细胞并不表达RANKL。朗格汉斯细胞尽管会表达受体RANK，但不会通过RANKL/RANK相互作用被角质细胞激活，从而也不会刺激T细胞。b) Loser等展示了当皮肤暴露于紫外光照射下，角质细胞表达RANKL，用之刺激朗格汉斯细胞。随后，朗格汉斯细胞提高协同刺激分子CD86和CD205的表达量，同时还分泌细胞因子，从而促进CD25+CD4+ Tregs的增殖。此时CD25+CD4+ Tregs会表达CD86的受体CD28。这些Tregs会在局部和周身抑制免疫反应。

    Loser等的发现解释了紫外光照射治疗银屑病的过程〔9〕。同时，此项发现也与之前报道的银屑病患处包含更多Tregs相吻合〔10〕。此外，作者指出：皮肤中产生的早已认为具有免疫抑制作用的维生素D3，是RANKL的强诱导性分子〔8〕；维生素D3通过角质细胞、皮肤树突细胞间RANKL/RANK相互作用来诱导Tregs〔11〕。这一重要发现也具有潜在的临床应用价值。例如，通过局部皮肤或皮下的抗原处理，结合局部RANKL的表达（如通过紫外光照射来实现），可以增加抗原特异性的Tregs，让其在全身起作用〔8〕。尽管离真正懂得如何选择性、可信赖地激活皮肤中Tregs而不是效应性T细胞（effector T cell）还有更为深入的研究需要完成，但这种方法有希望被用来开发治疗过敏及其他免疫疾病。另一方面，如果让局部Tregs数量的减少而抗原反应的效应性T细胞数量不变，疫苗皮肤接种（cutaneous vaccination）将会更为有效地针对肿瘤或是微生物抗原。在接种疫苗的部位，选择性地阻断角质细胞和树突细胞间RANKL/RANK相互作用，可能对这个目标的实现有促进作用。

    像皮肤一样，肺和肠的粘膜(mucosa)同样处在不断的环境刺激之下。皮肤和这些粘膜并不仅仅是物理上保护机体免受伤害，同时还积极地参与了调控免疫系统反应。一个例子就是机体只对肠的病原体起反应，而不对食物抗原起反应。这种口服耐受（oral tolerance）的内在机理可能在于肠中抗原特异性Tregs的诱导，它能在全身发挥作用〔12〕。有关皮肤和粘膜组织中Treg活化和增殖的分子基础还有待进一步研究，这也将有助于我们理解免疫系统在面对环境刺激下如何维持平衡的复杂过程。
 
    深入阅读：

    1.Loser, K. et al. Nat. Med. 12, 1372–1379 (2006).

    2.Sakaguchi, S. Nat. Immunol. 6, 345–352 (2005).

    3.Malek, T.R. & Bayer, A.L. Nat. Rev. Immunol. 4, 665–674 (2004).

    4.Yamaguchi, T. & Sakaguchi, S. Semin. Cancer Biol. 16, 115–123 (2006).

    5.Belkaid, Y. & Rouse, B.T. Nat. Immunol. 6, 353–360 (2005).

    6.Yamazaki, S., Inaba, K., Tarbell, K.V. & Steinman, R.M. Immunol. Rev. 212, 314–329 (2006).

    7.Anderson, D.M. et al. Nature 390, 175–179 (1997).

    8.Theill, L.E., Boyle, W.J. & Penninger, J.M. Annu. Rev. Immunol. 20, 795–823 (2002).

    9.Beissert, S., Schwarz, A. & Schwarz, T. J. Invest. Dermatol. 126, 15–24 (2006).

    10.Sugiyama, H. et al. J. Immunol. 174, 164–173 (2005).

    11.Barrat, F.J. et al. J. Exp. Med. 195, 603–616 (2002).

    12.Faria, A.M. & Weiner, H.L. Immunol. Rev. 206, 232–259 (2005).