神经肽与三叉神经痛发病关系的研究进展

　　三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）的发病机制尚不清楚，临床上也无十分满意的治疗方法。神经肽是生物体内主要起传递信息作用的生物活性多肽，分布在神经组织和其它组织，既能发挥神经递质或调质作用又能发挥激素的作用。随着对神经肽研究的不断深入，发现许多三叉神经系统内的疼痛性疾病均有神经肽的参与、特别是P物质（substance p,SP）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）、血管活性肠多肽（vasoactive intestinal polypeptide,VIP)等，为进一步研究TN的发病机制、探索新的治疗方法提供了理论依据。

　　1.基础研究

　　1.1与头面部痛觉有关的神经肽

　　头面部痛觉主要由三叉神经传入纤维传导，第一级神经元胞体位于三叉神经节（trigeminal ganglion,TG），轴突终止于三叉神经脊束核（spinal trigeminal nucleus,STN）。中枢神经系统内有一个内源性痛觉调制系统，通过下行活动对来自脊髓背角和STN的侵害性信息进行调制。SP存在的神经元中约50%为C类纤维和20%为Aδ类纤维，提示SP可能与痛觉传导有关；椎管内注射SP受体兴奋剂可使痛阈下降，注射SP受体拮抗剂则可使痛阈提高，进一步说明SP与痛觉传导有关；TG中有丰富的SP阳性神经元，三叉神经脊束核尾侧亚核（spinal trigeminal caudal subnucleus,Vc）有丰富的SP阳性纤维支配，这些纤维主要来自TG；另有研究表明，内源性痛觉调制系统中也有SP阳性神经元，主要位于中脑导水管周围灰质（midbrain periaqueductal gray,PAG）、中缝大核（nucleus raphe magnus,NRM）和背侧缝核（dorsal raphe nucleus,DR）等，并发出纤维到Vc，提示从中枢纤维释放的SP可能作为疼痛抑制因子而发挥作用。CGRP与多种神经递质或神经肽共存，在TG内发现有CGRP与SP共存于1个分泌颗粒内，此外还与生长抑素（somatostatin,SS）、VIP等共存；中枢系统内如三叉神经核等有大量CGRP阳性细胞，PAG、丘脑也有少量CGRP细胞；脊髓蛛网膜下腔注射CGRP可使痛阈降低，注射CGRP抗体则可提高痛阈，由于CGRP与SP在初级传入神经元内共存，推测CGRP可能促使SP的释放而有利于痛信号的传递；脑内注射CGRP可提高痛阈，并不为纳洛酮（阿片肽受体拮抗剂）阻断，表明脑内CGRP的镇痛作用不依赖于内源性阿片肽镇痛系统。中枢神经系统中有广泛的VIP细胞分布，如PAG有大量的CGRP细胞，STN、孤束核和NRM可见到VIP细胞；周围神经系统内的脊神经节、结状神经节、交感和副交感神经节内均发现VIP神经元；目前有关VIP在痛觉调制中的作用尚不清楚。SS在神经系统的分布非常广泛，脑内以下丘脑浓度最高，外周神经系统也有广泛分布，如TG的某些一级传入神经元也含有SS；疼痛可促使脊髓内SS释放，因而脊髓内SS含量降低，鞘内注射SS可提高猫、鼠的痛阈，且不受纳洛酮影响，目前大多数学者认为在脊髓水平，SS既参与痛觉的传导又参与镇痛；脑室内注射SS可提高痛阈，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）受体阻断剂可逆转其镇痛作用，纳洛酮或阿片肽抗血清可部分地抑制SS的作用，表明SS的镇痛作用与脑内的5-HT系统有密切关系，与脑内的阿片肽系统也有一定的联系。众多资料表明，一种神经元内往往有多种神经肽共存，如许多无髓鞘纤维的背根神经节（功能上与TG相当）细胞含有SP、CGRP、VIP、SS等；而同一种神经肽在不同的部位往往产生不同的生物效应，如SP、CGRP、SS等在外周和中枢对痛觉的传递和抑制具有不同的作用[1-2]。

　　1.2动物实验的发现

　　Yonehara[3]等发现，电刺激兔牙髓可使Vc浅层SP释放增加，电刺激NRM可使Vc浅层处的5-HT显著升高，并可有效地抑制由牙髓刺激所导致的SP释放，在Vc浅层局部应用5-HT也能获得同样效果，上述5-HT的作用可被5-HT受体拮抗剂所阻断。Henry[2]等用免疫组织化学方法对猫三叉神经核内CGRP能神经进行光镜下定位，并与作感觉根切断术的猫比较。结果发现：TG内有许多CGRP阳性细胞，近胞体处有CGRP阳性纤维，但在近中枢部分稀疏；Vc处有一致密的CGRP免疫反应带，以Ⅰ、Ⅱ层最密；后根切断术后，TG内仍有CGRP阳性细胞，有更多纤维显示CGRP反应阳性，有些纤维还出现生长锥样扩大的末端，大部分出现在病变区的末端，有些还穿过病变区一小段距离，并呈扭曲的行径，运动核胞体和纤维的CGRP免疫反应也增强，并刚好位于运动核喙侧的感觉主核（main sensory nucleus,MSN）的CGRP阳性纤维也增加，表明CGRP阳性纤维是一簇伤后具有再生能力的神经；术后10天，Vc的Ⅰ、Ⅱ层内还可见有CGRP阳性纤维，但数量减少；术后30天，CGRP阳性纤维位于Ⅱ层外侧，并贯穿整个亚核，有少量纤维到Ⅰ层，Henry认为这可能与第七、九、十脑神经以及颈部部分背侧根神经纤维突入STN和MSN有关，另外还有可能是对侧的初级传入纤维。Henry认为，TN经外科治疗后（包括后根切断术）疼痛复发的原因可能与上述因素有关。Li[2]等对鼠Vc内中枢来源的SP能纤维和终末的研究发现，SP能纤维及终末高浓度集中在Vc浅层Ⅰ、Ⅱ层，三叉神经脊束内也有一些SP能纤维；后根切断术后，Vc浅层内SP能纤维及终末显著减少，但三叉脊束内SP能纤维几乎消失；SP能神经元主要位于PAG、DR、NRM和邻近网状结构。由于Vc内并无SP能神经元，所以，在Vc内存留的SP能纤维和终末可能来自脑干结构；5-HT和SP共同存在于缝核的一些神经元和Vc的一些纤维和终末中，Vc内的纤维和终末有三种：（1）SP和5-HT共存的纤维；（2）SP纤维；（3）5-HT纤维。为以往有关刺激PAG、NRM可阻断由口面部伤害性刺激所导致Vc浅层神经激活的观点提供了形态学依据，并认为SP是内源性疼痛控制系统的重要递质和调质。王红[4]等用免疫荧光双重标记技术对Vc和脊髓背角浅层内的细胞、C纤维及其终末的SP能、CGRP能、谷氨酸（plutamate, glu）能、一氧化氮（nitric oxide,NO）能细胞、纤维及终末进行了定位、定性和定量的系统研究，结果提示C纤维主要含Glu，Glu是初级传入纤维最主要的神经活性物质，此外还有一些C纤维含SP、CGRP和NO。

　　2. 临床研究

　　2.1与三叉神经有关的疼痛性疾病的临床研究

　　Goadsby[5]检测了9例因TN或非典型面痛患者在作射频热凝治疗时颈外静脉血中SP、CGRP的含量，结果发现6例面部出现潮红者的SP、CGRP均显著升高。在对偏头痛、丛集性头痛患者的临床研究中发现，有先兆症状的偏头痛发作时，颈外静脉血中CGRP、VIP含量显著升高；无先兆症状的偏头痛发作时，颈外静脉血中CGRP明显升高；丛集性头痛发作时颈外静脉血中CGRP及VIP明显升高[6，7]。上述结果表明有三叉血管系统的激活。三叉血管系统在脑干部位有一个反射存在，其传入神经是三叉神经，利用的神经肽为SP、及CGRP，传出神经是面神经/岩浅大神经通过蝶腭神经节和耳神经节换元，利用VIP等神经肽导致血管扩张，其中三叉神经的逆行激活占20%。Strittmatter[8]测定了16例TN患者脑脊液中去甲基肾上腺素、多巴胺、5-HT、SS、SP的含量，发现前四者的含量显著降低而SP含量显著升高，并认为SP的升高导致了三叉血管系统神经源性炎症的发生，而长期的神经源性炎症使得中枢释放单胺类神经递质的功能障碍。有人还对颞下颌关节紊乱综合征患者关节液中SP及血浆中β-内啡肽（β-endorphin,β-EP）的含量进行了检测，均发现有临床意义。

　　2.2 治疗学佐证

　　自1800年以来就有人用辣椒素（capsaicin）来治疗神经痛、牙痛、关节炎，但直到近十几年，对辣椒素的作用机理才有一个比较完整的认识。辣椒素的镇痛作用总是伴随某些感觉神经SP含量的衰减。各种试验结果表明，无论是内服还是局部注射，辣椒素均与含SP的一级感觉神经终端膜上的某些化合物牢固地结合，产生去极化作用并阻滞复极化，中断感觉神经的某些功能（包括痛觉）。另一方面，辣椒素能抑制神经营养因子向胞体的逆向输送，导致胞体中神经营养因子的减少，中断SP的合成，从而使SP在几小时或几天后逐渐消失。SP在外周除了作为痛的重要递质向中枢传递痛觉外，还引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、激肽和前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症，这种现象被称作传入神经的传出功能。因此，辣椒素还通过选择性拮抗SP而发挥抗炎作用[8]。目前已有人用辣椒素治疗丛集性头痛、带状疱疹后遗神经痛、TN等，并取得了一定的疗效。Sicuteri[9]等通过鼻腔反复使用辣椒素治疗丛集性头痛，可使头痛的发作频率和强度显著减少。Peikert[10]等用0.025%辣椒素霜剂治疗39例慢性带状疱疹后神经痛，疗效为59%。Fusco[11]等用0.05%辣椒素霜剂治疗12例TN患者，总有效率为75%。有人用5-HT受体兴奋剂（sumatriptan）治疗丛集性头痛，可使头痛缓解、颈外静脉血中CGRP含量降至正常水平，其机理是使脑血管和/或硬脑膜上三叉血管系统神经末梢上的5-HT受体兴奋，产生中枢性镇痛作用[8]。

　　综上所述，三叉神经系统内含有多种神经肽已是毋庸置疑的事实，而且临床观察已经发现与三叉神经有关的疼痛性疾病都有神经肽的参与，针对SP和CGRP的相关治疗也取得了一定的疗效，更进一步肯定了SP、CGRP等在三叉神经系统的疼痛性疾病中的作用。但有关TN与相关神经肽变化的内在联系诸如导致神经肽变化的内因、神经肽变化与TN临床表现之间的关系、各种神经肽是单独发挥作用还是协同作用以及神经肽与其它疼痛递质和调质的关系等还有待于进一步研究。

　　　参考文献

　　1.Henry MA,Johnson lR,Nousek-Goebl N,et al.Light microscopic localization of calcitonin gene-related peptide in the normal feline trigeminal system and following retrogasserian rhizotomy.J Comp Neurol,1996,365(4):526.

　　2.Li YQ, Wang ZM, zheng HX, et al. Central origins of P-like immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat.Brain Res,1996,719(1～2):219.

　　3.Yonehara N, shibutani T, Imai Y,et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudals in rabbits. neuropharma-cology,1991,30(1):5.

　　4.王红，杨鲲，李云庆，等。大鼠三叉神经尾侧亚核和脊髓背角浅层内C纤维的主要神经活性物质，中国疼痛医学杂志，1998，4（1）：30。

　　5.Goadsby pJ,Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminal vascular system. Ann Neurol,1988,23(2):193.

　　6.Goadsby PJ, edvusson L, Ekman R,et al. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol,1990,28(2):183.

　　7.Goadsby PJ, edvisson L. Human in vivo evidence for trigeminovascular activation in cluster headache Neuropeptide changes and effects of acute attacks therapies. brain,1994,117(3):427.

　　8.Strittmatter M, grauer M, Isenverg E,et al. Cerebrospinal fluid neuropeptides and monoaminergic transmitters in patients with trigeminal neuralgia. Headache,1997,37(4):211.

　　9.Sicuteri f,Fanciullacci M, Nicolodi M, et al. Substance P theory:a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache. Headache, 1990,30(2):69.

　　10.Peikert A, hentrich M, Ochs G. Topical 0.025% capsaicin in chronic post-herpetic neuralgia:efficacy, predictors of response and long-term course.J neurol,1991,238:452.

　　11.Fusco BM, alessandri M. Analgesic effect of capsaicin in idiopathic trigeminal neuralgia. anesth Analg,1992,74:375.