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慢性阻塞性肺疾病气道炎症研究进展


发布:www.liulingling.com 来源:医学杂志

  摘 要 气道炎症尤其小气道炎症是慢性阻塞性肺疾病的主要病变及发病的主要原因,本文就其气道炎症的细胞学改变及细胞因子与气道炎症的关系作一简要综述,以期提高对本病的认识。

   关键词:慢性阻塞性肺疾病 气道 炎症

  慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD)是常见的呼吸道疾病,发病率及死亡率均较高,虽然一直受到广泛重视,但目前仍缺乏有效的防治方法。现认为COPD是具有气流阻塞为特征的慢性支气管炎和/或肺气肿,而气道炎症尤其是小气道炎症是COPD的主要病变及发病的主要原因,然而目前对其气道炎症的本质,特点及其炎症机制认识尚不十分明确,本文就有关COPD气道炎症的研究进展作一简要的综述,以期提高对本病的认识。

  1 COPD气道炎症细胞学改变及特征

  COPD气道炎症的主要病变部位在小气道,其气道炎症是涉及多种炎症细胞相互作用的一种慢性炎症。以往由于COPD患者大多伴有中~重度的肺功能障碍,难以接受有创伤的检查,以至COPD气道炎症的研究不象支气管哮喘研究那么深入。近年来通过COPD患者痰液、支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管粘膜组织活检等检查方法,对其气道炎症的细胞学改变进行研究,发现COPD气道细胞学改变以中性粒细胞、淋巴细胞和肺泡巨噬细胞为主。

  1.1 中性粒细胞

  Ronchi等[1]通过痰液检查,发现COPD患者痰中中性粒细胞比例明显增高,占47.5%,而健康对照组仅为8.8%,支气管哮喘组为14.4%,且COPD组痰中嗜酸粒细胞,肺泡巨噬细胞和淋巴细胞与健康对照组比较均不高,说明COPD患者气道腔内的主要炎症细胞为中性粒细胞,这与Lacoste等[2]的报道相符合。Lacoste检查患者的BALF,发现单纯慢性支气管炎组[FEV1为(98.4±11.3)%]和COPD组[FEV1为(51.2±14.3)%]的BALF细胞总数较正常对照组和支气管哮喘组明显增多,在细胞分类上则主要表现为中性粒细胞明显增高,特别是COPD组远较单纯慢性支气管炎组明显增高。Lacoste还进一步发现上述单纯慢性支气管炎及COPD患者BALF中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)增高,其中以COPD患者增高最为明显。Keatings[3]的研究亦证实,COPD患者痰中性粒细胞及MPO明显增高,提示COPD气道内中性粒细胞呈明显活化状态。Keatings的进一步研究发现COPD患者痰中性粒细胞与FEV1呈明显的负相关,r值高达-0.62以上研究结果提示中性粒细胞是COPD气道腔内的主要炎症细胞,并呈现高度活化状态,在COPD气道炎症及其气道阻塞中发挥重要作用。此外,COPD患者痰及BALF中中性粒细胞和MPO明显升高,亦是鉴别COPD和支气管哮喘气道炎症的较好指标。

  1.2 嗜酸粒细胞(EOS)

  众所周知,EOS在支气管哮喘气道炎症中的重要地位及作用已得到公认,但有关EOS在COPD气道炎症中的作用则报道不一。有部分报道认为COPD患者气道腔及气道壁EOS均不增加,与正常人相似,EOS与COPD患者气道炎症关系不明显。Lacoste[2]虽然发现COPD患者BALF及支气管活检组织中EOS数增加,与支气管哮喘组差异不显著,但COPD患者EOS不脱颗粒,且嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平不增高,显示COPD患者气道EOS无活性,在COPD气道炎症中无明显作用。但Keatings等[3]最近的研究发现COPD及支气管哮喘患者痰中EOS、ECP和嗜酸粒细胞过氧化酶(EPO)均较正常人明显增高,而Saetta等[4]报道在COPD急性加重期痰中及支气管活检组织中EOS数均较COPD缓解期明显增高,Riise等[5,6]的研究亦支持COPD患者痰及BALF中ECP水平明显增高,以上研究则提示COPD气道EOS呈脱颗粒活性状态,并与COPD气道炎症损害密切相关,无论在COPD缓解期或急性加重期均参与气道致炎作用。以上有关EOS在COPD气道炎症作用不一致的报道,可能与作者病例选择有一定关系,由于临床上存在部分COPD合并哮喘或哮喘合并慢性支气管炎的病例,这部分患者的气道炎症可能同时存在中性粒细胞和EOS活性增高的现象,有关EOS在COPD气道炎症中的作用还有待进一步研究。

  1.3 淋巴细胞

  COPD患者支气管粘膜活检及手术肺切除标本显示COPD气道确实存在粘膜充血水肿,粘液腺体增生,管壁纤维化及管壁炎症细胞浸润等病理改变。目前的研究[7-9]认为COPD的气道壁炎症细胞浸润主要是淋巴细胞,而不是管腔内的主要炎症细胞中性粒细胞。O´shaughnessy等[7]通过对单纯慢性支气管炎组[FEV1(98.5±12.9)%]及COPD组[FEV1(59.7±10.0)%]患者的支气管活检标本进行免疫组化分析,并与正常人相比较,发现COPD患者CD45(总白细胞)增高,单纯慢性支气管炎组CD45正常,以上两组CD3+(T淋巴细胞)均较正常人明显增高,COPD组CD8+亦较正常人显著增加,但CD4+则不高,单纯慢性支气管炎组及COPD组CD4+/CD8+均较正常人明显下降,且COPD患者CD8+增高与FEV1下降有一定的相关性,r=-0.42。Stefano等[8]进一步研究发现COPD支气管粘膜CD3+浸润较不伴气流阻塞的慢性支气管炎组更明显,并且CD3+与FEV1呈负相关,r=0.46。以上结果显示COPD气道壁有明显的炎症细胞浸润,其炎症细胞主要为T淋巴细胞,且T淋巴细胞浸润随着慢性支气管炎及COPD病情发展而加重,由于T淋巴细胞可通过释放多种淋巴因子参与炎症反应,所以T淋巴细胞浸润在COPD气道炎症过程及气道阻塞中发挥重要作用。

  1.4 其它细胞

  肺泡巨噬细胞(AM)也参与了COPD气道炎症过程,O´shaughnessy等[7,8]报道COPD患者支气管粘膜存在明显CD68+AM浸润,这在COPD较单纯慢性支气管炎更明显,认为气道粘膜的AM浸润亦是COPD气流阻塞的原因之一。此外,与支气管哮喘关系密切的肥大细胞无论在COPD患者的痰、BALF以及支气管活检组织中均未见有明显增加,与正常人无差异,提示肥大细胞不参与COPD的气道炎症过程。

  2 细胞因子在COPD气道炎症中的作用

  目前有关细胞因子、炎症介质与COPD气道炎症的相关研究还很少,最近已有一些学者注意到细胞因子与COPD气道炎症的关系,其中白介素-8(IL-8)与COPD气道炎症的关系已引起人们的重视[5,6,10,11],目前发现COPD患者痰中及BALF中IL-8水平显著增高,与哮喘患者比较差异有显著性,且IL-8与MPO的相关性高达0.87,IL-8与EOS亦有一定的相关性(r=0.53),并且COPD患者痰中IL-8水平升高与FEV1的下降存在着较密切的关系,两者相关性高达-0.78。以上结果显示IL-8与COPD气道中性粒细胞活性增高以及气道阻塞密切相关,目前所知IL-8系一种多源的细胞因子,是强有力的中性粒细胞及T淋巴细胞的趋化因子,可在αα肿瘤坏死因子(TNF-α)以及IL-1的诱导下合成与释放。Kwon等[12]报道在体外培养人呼吸道上皮细胞TNF-α可致IL-8mRNA和蛋白表达增加,并具有浓度和时间依赖性,且这一效应可被地塞米松所抑制。Keatings等[10]报道COPD患者痰中TNF-α和IL-8均明显增高,说明在COPD气道炎症过程中INF-α可能是作为强有力的诱导剂使IL-8的合成和释放增加,而IL-8水平升高其趋化作用使气道管腔内中性粒细胞聚集及管壁T淋巴细胞浸润,并使其活性增加,从而在COPD气道炎症的发生发展过程中以及气道阻塞中发挥重要作用。

  粘附分子对白细胞由血循环向炎症部位游出并在炎症组织浸润起重要作用,Stefano等[13]报道COPD患者支气管粘膜粘活检组织显示其气道壁基底细胞间粘附分子(ICAM-1)及血管E-选择素表达均增加。Riise等[14]亦发现COPD患者血及BALF中ICAM-1均增高,血清E-选择素水平亦较正常对照组明显增高,且E-选择素水平与患者FEV1下降明显相关,以上资料提示细胞粘附分子参与了COPD气道炎症的形成过程,可能在中性粒细胞由血循环向气道腔内游出以及T淋巴细胞在气道壁浸润发挥重要作用。

  综上所述,COPD确实存在慢性气道炎症,通过以上研究资料可看出,COPD气道炎症虽然与支气管哮喘气道炎症有某些共性,两者均为有明显T淋巴细胞和AM浸润的慢性气道炎症,但两者还是有着显著的区别,也即两者的气道炎症本质不同,而COPD气道炎症较支气管哮喘更复杂,这可能也是COPD治疗困难的原因之一。从目前的研究资料可以认为COPD气道炎症是以管腔内中性粒细胞聚集为主,管壁则以T淋巴细胞及AM浸润为主要特征,EOS在COPD气道炎症中的作用尚无定论,而IL-8、TNF-α以及粘附分子等细胞因子作为主要的炎症介质参与了COPD气道炎症的发生发展过程。

  COPD气道炎症的病因及形成机制是复杂的,目前的研究资料尚不能充分阐明COPD气道炎症的本质及发病机制,人们已注意到吸烟与COPD气道炎症存在着密切关系,并且已越来越认识到气道慢性炎症在COPD发生发展中的重要性。气道炎症无论在COPD急性加重期和缓解期均始终存在,其气道炎症可能在COPD的气道重塑、气道阻塞以及肺动脉高压的发生发展过程中均起着至关重要的作用。但目前关于这方面的认识和研究还很不足,对COPD气道炎症特别是缓解期的治疗尚缺乏有效的措施,这些均有待于今后进一步深入研究,有关COPD气道炎症的本质及其形成机制以及探索有效的治疗方法应是今后COPD和肺心病防治研究的重点方向。

  作者简介:钟小宁(1959-),男,广西人,广西医科大学第一附属医院呼吸内科副主任,副教授,硕士导师

  柳广南(1964-),男,广西人,副教授

   熊君福(1933-),男,广西人,教授

  参考文献

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  4 Saetta MA,Di Stefano P,Maestrelli g,et al.[J].Am J Respir Grit Care Med,1994;150:1646-1652

  5 Riise GC,Ahlstedt S,Arsson S,et al.[J].Thorax,1995;50:360-365

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  9 Seatta M,Di Stefano A,Maestrelli P,et al.[J].Am Rev Respir Dis,1993;147:301-306

  10 Keatings VM,Collins PD,Scott DM,et al.[J].Am J Respir Crit Care Med,1996:153: 530-534

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