喹诺酮类抗菌药研究缓步前行

    喹诺酮类药物是一类分子中具有喹诺酮或萘啶结构的人工合成抗菌化合物。本类药物具有广谱抗菌活性，不但可以通过抑制细菌DNA解旋酶来抑制细菌DNA复制，还可作用于细菌DNA复制、转录和修复所必需的拓扑异构酶IV起作用，从而可不受β-内酰胺酶的影响。

    自20世纪60年代萘啶酸（nalidixic acid）作为第一代喹诺酮类药物中的首个产品问世以来，本类药物的研制非常迅速，已经发展至第三、第四代抗菌谱更广、抗菌活性更强的氟喹诺酮类药物。由于喹诺酮类药物，尤其是后来开发的氟喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、不须做皮试、给药方便、与常用抗菌药物无交叉耐药性等优势，因此喹诺酮类药物虽已不再是抗菌药物中的新兴类型，但其依然是对付耐药菌所致感染的重点保留品种，也历来是制药商竞相开发的重点抗菌药物。

    第一代喹诺酮类药物包括萘啶酸和吡咯酸，只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌有效，但因疗效不佳，现已少用或不用，基本完成使命，退出抗菌药历史舞台。第二代喹诺酮类药物包括吡哌酸（pipemidic acid）、西诺沙星（cinoxaci）和甲恶喹酸（后2种在国外上市），其在抗菌谱方面较第一代有所扩大，对枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。第三代喹诺酮类药物中国内主要品种有诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）、氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）、左氧氟沙星（levofloxacin）、培氟沙星（pefloxacin）、依诺沙星（enoxacin，氟啶酸）、环丙沙星（ciprofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）等，其抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强，包括对绿脓杆菌均有良好抗菌作用，是临床应用最多的一类喹诺酮类抗菌药。第四代喹诺酮类药物在结构上有较大改进，药理特性改进巨大，除了保持第三代产品抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体等病原体，且对对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的诺氟沙星、环丙沙星等，但对铜绿假单胞菌的作用较差。其中司帕沙星对结核分歧杆菌的强度是第三代喹诺酮类的3～30倍，与异烟肼和利福平相当，是新崛起的治疗结核病的有效药物，在临床上具有重要意义。目前第四代产品中具有代表性的药物还有加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin），均已经在我国上市，2个产品的首选适应证为呼吸道感染，如社区获得性肺炎（CAP）和慢性支气管炎急性发作等。

    当然，本类药物虽然安全性和耐受性已经得到广泛认可，但其不良反应仍然不可忽视，其中最为典型也倍受关注的不良反应主要为肝毒性、光毒性和心脏毒性。第四代喹诺酮类药物中甲磺酸曲伐沙星（trovafloxacin mesilate）就因肝毒性而限制了其在临床的使用，最终在全球范围撤出市场（1999年）；盐酸克林沙星（clinafloxacin hydrochloride）则因光毒性和低血糖而在注册前阶段终止开发（1999年）。

    喹诺酮类药物对社区获得性呼吸道感染，尤其对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌以及耐药肺炎链球菌所致感染具有独特疗效。

    二、喹诺酮类抗菌药上市情况

    由于喹诺酮类药物具有上述抗菌谱、抗菌活性等方面的独特性，使其在抗感染治疗中具有不可替代的地位，全球范围内对本类药物的研发工作也在不断的推进中。虽然也曾出现有品种因安全性问题而退市的问题，但各相关药物研发商的努力对本类药物抗菌谱的扩大、抗菌活性的增强依然功不可没。

    截至2006年6月，全球上市的喹诺酮类抗菌药共有37种（见表1，不含撤市品种）。虽然经历了曲伐沙星和克林沙星因安全性问题而撤市或终止开发的挫折，但在2003～2006年间仍然有LG Life Sciences开发的甲磺酸吉米沙星和Alcon公司开发的复方制剂环丙沙星+地塞米松等喹诺酮类药物中的新成员面世。

      三、喹诺酮类抗菌药研发进展

    众所周知，病原体耐药性的增强和耐药品种、范围的扩大，已经成为临床抗感染治疗中最棘手的问题之一，人类在加强合理用药的同时，也在不断寻找和开发更为强效的病原体克星。因此，抗菌药物新品种的问世、尤其是能够克服病原体耐药性的抗菌新药的问世，总会给临床治疗耐药菌感染带来新希望。对喹诺酮类药物的结构改造、抗菌活性提高等方面的研究和开发就是人类寻找新型抗菌手段的途径之一。

    据Pharmaprojects统计，截至2006年6月，全球范围内共有7个在研喹诺酮类抗菌药产品（见表2），而且这些产品都处于Ⅱ期临床及之后的研究阶段，继续开发并获得上市的可能性较大，在未来一段时间能有望成为市场上喹诺酮类药物中的新成员。这些产品涉及的适应证依旧是喹诺酮类抗菌药的“强项”——综合性感染、呼吸道感染、尿道感染以及眼部等局部感染。但目前尚未见Ⅱ期临床之前的喹诺酮类新化合物开发报道，因此从远期来看，未来较长一段时间内喹诺酮类药物的开发将可能非常有限，通过化合物结构改造获得抗菌活性、抗菌谱以及新适应证方面的突破可能非常艰难。以下对处于后期研发阶段的喹诺酮类抗菌药新制剂或新品种作一简要介绍。

    （1）盐酸环丙沙星胃滞留给药制剂

    环丙沙星作为第三代喹诺酮类抗菌药已经不为市场陌生，是一个相当成熟的品种，但其恶性和腹泻等不良反应往往影响对治疗的依从性，从而影响临床对本品的应用。

    Depomed制药公司运用其专利的胃滞留给药系统（可使药物滞留于胃部缓慢释放并有效吸收）开发了新型环丙沙星缓释制剂——盐酸环丙沙星胃滞留给药制剂（商品名为Proquin XR）。2005年5月，美国FDA批准本品用于尿道感染治疗，使本品成为FDA批准的首个常见不良反应中不包括恶心和腹泻的环丙沙星制剂。有分析人士认为，凭借这一点Depomed将有可能迅速攫取近15亿美元的市场分额。

    在一项入选1037例患者的Ⅲ期临床研究中，本品一日1次给药用于尿道感染治疗，所引起的胃肠道不良反应少于标准的一日2次环丙沙星疗法。与标准环丙沙星疗法相比，本品可使恶心和腹泻不良反应分别减少5倍和7倍。

    在一项入选580例尿道感染患者的随机多中心双盲Ⅲ期临床研究中，初步分析显示，本品500mg、一日1次治疗3天，可达到93.5%的杀菌率，胃肠道不良反应发生率仅2.9%；而环丙沙星2500mg、一日2次疗法的杀菌率只有89.6%，胃肠道不良反应发生率则为5.1%。

    因此，本品不但可以减少环丙沙星引起的不良反应，还可提高药物的抗菌效率，减少实际用药剂量。

    美国Esprit Pharma公司拥有本品在美国和波多黎各的上市和销售授权。德国Madaus公司则拥有本品在欧洲的市场独占权和分销权，瑞典已经受理了本品的上市申请。

    （2）加雷沙星

    加雷沙星（garenoxacin）是日本富山化学药品公司（Toyama Chemical）研发的新型广谱des-F6-喹诺酮类（des-F6-quinolone，即喹诺酮母核6位去氟）抗菌药，既可口服给药又可注射给药，被开发用于治疗呼吸道感染、尿道感染、皮肤和软组织感染。

    美国先灵葆雅制药公司（Schering-Plough）获得富山公司授权，拥有本品在全球（但不包括在日本、韩国和中国）的开发、应用与销售权利。2006年2月，先灵葆雅宣布FDA已经接受了本品的新药申请，并开始着手为期10月的新药审查。

    此外，韩国Dong-A公司拥有本品在韩国的授权，Astellas公司和大正制药公司（Taisho）拥有本品在日本的授权。

    以往研究显示，喹诺酮类药物母核上第6位被氟（F）取代可提高活性，于是6位F取代的氟喹诺酮类药物成了喹诺酮类抗菌药的一支主力军。加替沙星和莫西沙星就是具有代表性的例子，结构活性研究显示，这2个产品比相对较早期环丙沙星和氧氟沙星具有更强的抗革兰阳性球菌活性。但更近期的研究则显示，喹诺酮母核6位去除F不但可改善活性，而且可降低药物毒性。加雷沙星就是新型的6位去除F的氟喹诺酮类药物之一。

    革兰阳性球菌中的多药耐药菌正在日益增加，并已经在其中观察到对氟喹诺酮类药物耐药的菌株。而6位去F的新型氟喹诺酮类药物则显示了相当好的抗菌活性谱，其对多种革兰阳性耐药菌具有活性，因此引起了业内的开发兴趣。研究显示，本品对革兰阳性菌的活性较高，尤其是对青霉素中度耐药的肺炎链球菌（PISP）和耐药肺炎链球菌（PRSP）的活性均高于环丙沙星和曲伐沙星。

    一项入选298例慢性支气管炎急性加重发作患者的随机双盲Ⅲ期临床研究显示，本品口服400mg、一日1次用药，在接受治疗5天的患者中临床治愈应答率为88%，在接受治疗10天的患者中临床治愈应答率为93%，并表现出良好的耐受性，最常见的不良反应为恶心（5%）和腹泻(4%)。

    （3）ISV-403

    ISV-403是第四代喹诺酮类药物SS-734与DuraSite给药技术相结合开发的一种新型喹诺酮类药物眼科制剂，目前由博士伦公司（Bausch & Lomb）开发用于治疗细菌性结膜和角膜感染。

    SS-734是日本SSP公司（现Hisamitsu公司）开发的一种第四代喹诺酮类抗菌药。DuraSite给药系统为缓释给药系统，是InSite Vision公司的专利滴眼制剂技术，与常规的滴眼剂不同的是，常规的滴眼剂仅能持续数分钟，不能持续维持药物治疗水平，DuraSite可使药物于眼内缓慢释放，维持数小时，从而可以减少用药次数，减缓了因频繁给药带来的不便，降低了不良反应，从而提高了药物安全性和有效性。

    ISV-403原本由InSite Vision公司开发，但2003年底InSite Vision准备将其授让给博士伦公司。目前本品在美国处于眼部细菌性感染治疗的Ⅲ期临床研究中，尚未见研究结果报道。

    （4）西他沙星

    西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物，用于治疗严重难治性感染性疾病。本品可开发成口服给药也可注射给药。本品（以Gracevit为商品名）在日本的新药申请曾于2001年11月被提交，但后来又被撤回。第一制药三共株式会社预计本品有望于2007年在日本上市用于综合性细菌感染的治疗，有望于2008～2009年在美国上市用于严重的和耐药菌引起的细菌感染的治疗。

    本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。关于本品体外抗菌活性的研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。本品口服吸收好、生物利用率大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，本品可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。

    本品作为口服疗法治疗综合性细菌感染的研究在日本处于Ⅲ期临床阶段。

    在一项关于本品治疗耐万古霉素肠球菌（VRE）感染和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的开放标记临床研究中。有11例糖肽类抗菌药治疗无效的MRSA感染者接受了本品治疗，结果有4例治愈。9例接受本品治疗的VRE感染者中，有7例显示本品具有杀灭VRE作用，5例患者获得临床上的治愈。研究中有1例患者出现皮疹，另有1例患者出现癫痫发作，这些症状均呈暂时性，并且在其它喹诺酮类药物治疗中也曾观察到。

    一些随机临床研究发现，本品治疗社区获得性肺炎（54例患者）的安全性和疗效与亚胺培南（imipenem）相似，治疗腹腔内感染（121例患者）的安全性和疗效则与环丙沙星+甲硝唑相似。治疗中，患者不良反应的发生率与患者病情严重程度有关。皮疹是最常报告的可能与本品相关的不良反应。

    通过对上述4个处于后期研发阶段的喹诺酮类抗菌药新制剂或新品种的介绍，我们可以发现对本类药物新化合物的开发主要是在结构研究的基础上，通过对分子结构的改变，获得在对抗耐药菌和安全性方面得到提升的新型化合物，但是近年来这类开发进展缓慢，且有一些产品由于安全性方面的问题而最终没能上市或撤市。对本类药物开发的另一种开发途径则是与先进的新型给药系统相结合，开发新制剂，使药物的使用效率提高、不良反应减少、安全性改善、适应证范围扩展，在当前新化合物开发较难取得进展的情况下，相信这一开发途径会给喹诺酮类药物带来更好的开发和使用前景。